Льюіс сам пісаў і тэксты, і музыку сваіх песень, граў на фартэпіяна. Першыя запісы ён зрабіў ў 1956 годзе, а слава прыйшла да яго ў 1957 пасля запісу самотніка Whole Lotta Shakin’ Goin’ On. Разам з такімі музыкамі, як Элвіс Прэсьлі, Чак Бэры, Джоні Кэш і Літл Рычард ён заклаў асновы новага музычнага руху.
Ягоная кар'ера атрымала моцны ўдар пасьля скандалу, калі стала вядома, што Джэры Лі Льюіс у 22-гадовым узросьце ажаніўся са сваёй 13-гадовай стрыечнай сястрой Мірай Гэйл Браўн. Гэта быў ягоны ўжо трэці шлюб — упершыню ён ажаніўся ў 16 гадоў.
Тым ня менш, ён працягваў запісвацца і выступаць, граў разам з такімі зоркамі як Мік Джагер, Брус Спрынгстын, Бі-Бі-Кінг і Шэрыл Кроў. Тройчы заваяваў прэмію Grammy, адным зь першых быў уключаны ў «Залю славы рок-н-ролу». Свой апошні альбом Льюіс запісаў у 2014 годзе — праз 56 гадоў пасьля дэбюту, а выконваць музыку працягваў да апошніх гадоў.
